药融会|康蓝药业姜能桥：如何打造符合欧美市场要求竞争力的原料药企业
相约药融圈
各位药粉：
大家好！
每周晚8:30 药融圈的药化创业者群、销售采购群和工艺放大群都会邀请不同创新创业者或者技术大牛举行线上专享会，通过不同领域不同方向不同职能的人才分享给人以深刻的思想启迪，从而达到改变企业负责人经营思维的目的。思路决定出路，一个企业的发展战略布局，企业负责人的思维起到了关键性作用！
药融圈第140场专享会嘉宾：康蓝药业总经理 姜能桥
主讲人：姜能桥
武汉康蓝药业有限公司专注于生物医药产品的生产，主要生产产品方向为抗肿瘤药物及高技术、高价值药物。公司按GMP、cGMP、EUGMP规范标准建设的生产，工厂已于2014年9月竣工投产。
一、观念的建立；
二、工厂设计；
三、文件体系的建立；
四、DMF文件的准备；
五、现场检查；
六、缺陷整改。
首先从观念的建立和大家分享，目前让大家混淆不清的概念有：API 原料药和化工品的区别；原料药企业和化工企业的区别。其实我们所说的化工品是质量指标的合规性，而API 是质量体系上的合规性，在本质上有很大的区别。
我们从事API 包括做关键中间体的企业，在工艺研究方面可以从工艺的稳定性着手，关键中间的开发以及生产概念。
观念建立之后，把我们的关键融入工厂设计中，在工厂设计中必须研究法律法规对工厂管理的要求，必要的设施、分区、以及便于管理的概念要充分融入工厂设计当中，当然这其中也包括环保。以我多年工厂建设和工厂管理经验来看，环保并不是单纯投资的问题，而是技术性问题。只是之前的观念没有改变，做环保跟做产品一样，要对整个三废的产生以及储值进行全面的分析，然后进行系统的规划与设计。在工厂设计必须充分考虑安全的措施，从技术角度以及管理的角度来设计工厂布置以及生产流程。
工厂在流程设计的时候必须充分考虑管理的介入，把管理的概念投入进来，这要很多工厂的经验才可以做好这件事情。
检测系统体就是现在的化验室、实验室。实验室设计也要充分考虑法规上的要求。符合质量源于设计，新建的工厂包括老工厂改造的时候，必须从顶层设计考虑工厂的合规性。只有在设计时考虑了各个方面的合规性，工厂才能做到投资最省，管理的便捷以及合规性。设计环节考虑的不充分，后期就会花大量的人力、物力、财力去解决问题。
我们的原料药要进入欧美的原料药市场，重要的环节就是要充分研究法规的基础上建立完善的质量体系。文件体系建立是非常困难的事情，目前很多的工厂在这个问题上比较困惑。这里给大家一些建议：
第一：要想文件可以有效的运行，就要从公司的组织架构来建立文件的主要框架，再按照各个要求来完善文件体系；
第二：在文件体系完全没有建立的基础条件下，我们的文件建立以及文件运行，也要跟工厂进行充分的融合，检验文件的可操作性是否符合法规，是否需要修改；
第三：体系文件的建立要请比较有经验，有文件建立的咨询公司来进行整体设计。
从工厂的建设设计，体系文件建立之后，我们在做产品稳定时，首先要解决工艺开发的问题，国内工艺开发相对来说做的比较粗糙，DMF文件的准备：生产产品工艺路线的确定、生产用到的原辅料、中间体、包装材料、成品质量标准的建立、分析方法的建立。
工艺开发还在优化阶段时，后期很多工作就无需开展，因为工艺开发是关键，涉及到后期质量研究文件的工作进度，在工艺开发过程中首先建立质量控制、杂质的控制是非常重要的。
为什么说杂质控制是关键，目前我们很多产品生产过程中会涉及到潜在杂质，特别是基因毒性杂质。如果之后出现了其它杂质特别是基因毒性杂质，那之前做的工作就前功尽弃了。
基本的流程是工艺开发已经完善的前提下，前面开展质量研究包括分析方法验证和相关杂质研究，在完成分析方法验证或者分析方法确认之后，确定的工艺确认下再进行工艺预验证。完成之后同步进行生产工艺验证，基本工作完成之后才能开展生产工艺验证。
如果有激活的客户要安排现场检查，现场检测一般是三天。检测内容 从物料进场到产品销售全流程的检查，最关键是现场提问以及回答。一般检测当中检察官提的问题需要认真的回答，在官方审计之前企业需要进行充分的准备，相关人员的培训如何回答检查官的提问以及 ，如何来保证检查流程中良好的印象。
检查缺陷的整改，就是483 没给483 也会给一些小的缺陷，这些问题一般会写在EIR报告里面，对检查发现的问题，企业要尽快给出具体的整改方案以及计划，并且按照方案计划去完成。下一次的检查肯定会优先检查上一次的完成情况。如果企业未按照方案和计划完成肯定会收到警告信，信任度将会受到极大的怀疑。
我建议大家今后在工艺研究方面多下点功夫。1、可以解决成本问题；2、可以解决质量问题；3、更可以解决合规性问题。总体竞争力增强！
基本的流程是工艺开发已经完善的前提下，前面开展质量研究包括分析方法验证和相关杂质研究，在完成分析方法验证或者分析方法确认之后，确定的工艺确认下再进行工艺预验证。完成之后同步进行生产工艺验证，基本工作完成之后才能开展生产工艺验证。
国内目前一致性评价中普遍碰到也是原料药的问题。我一个朋友二个产品BE都做完了，报国家局因为原料药问题被退回，花费了二千多万。目前一致性评价对原料药还没有充分认识，停留在质量标准上，而没有追索杂质研究及工艺变更问题。杂质研究的关系还是在工艺研究方面，研究的目的是为了控制杂质限度，最终回归到工艺优化问题。做制剂研究的很多不了解原料药，当然很难做好制剂一致性评价。
1992年我在做阿洛西林时，稳定性一直没有解决，我仔细研究工艺过程后重新设计工艺流程后就解决了，后面成为金华康恩贝独家产品。
其实做原料药经验和思路很重要，有些问题靠反应解决，有些问题靠工程装备解决，有些问题要靠流程再造解决。我做杂质工艺优化很少考虑用柱分离，更多考虑混合溶剂法。12年我接了一个老外的创新药小试工艺要完成公斤级工艺验证，每步都用柱子分离，我二个月内全改了，收率质量更好。
当年我师弟帮花园做VD3结晶研究一年多无进展，后求助我，我问了一下VD3特性后给了他一个思路，回去就做出来了。我们公司产品杂质限度都做的非常低，培美总杂质<0.10%，单杂<0.03%。
提问环节
天津民祥李彬提问：
新工厂设计前，工厂的URS需求计划这块，姜总有什么好的经验？
姜能桥回答：
URS主要是技术和法规方面，特别是从法规方面进行评估。
上海峰威化工朱向阳提问：
溶剂/母液回收套用验证在工艺研究时考虑吗？
回答：
引起的话题讨论一
目前一致性评价对原料药还没有充分认识，停留在质量标准上，而没有追索杂质研究及工艺变更问题。
引起的话题讨论二
提问：
头孢注射剂过不了制剂的一致性评价，是原料药的问题吗？这么老的品种，原料药会有问题吗？
回答：
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